在角色升级类游戏中，最激动人心的，莫过于从重复的日程中突然解锁角色新技能的时刻，并发出那句感慨：“原来还能这样”！最近，“表观遗传时钟之父”Steve Horvath教授及其团队就经历了这样的惊喜瞬间！
在研究老年肌肉再生的实验中，他们发现，衰老细胞清除剂对于细胞而言可能并不止清除老细胞这么简单，而是还藏有潜在的抗衰技能——影响DNA的甲基化状态，促进肌肉组织再生！下面这篇来自《Aging Cell》上的研究[1]，就重点介绍了这一令人兴奋的发现！
对了！在今年9月即将开幕的时光派第六届衰老干预论坛上，本文的参与者Steve Horvath教授也将莅临现场，Steve Horvath教授既是“表观遗传时钟之父”，也是Altos Labs剑桥科学研究所首席研究员。届时，诚邀各位一同来聆听这位抗衰大拿更多的精彩见解！
前情回顾：衰老细胞清除剂
为了更充分地理解今天的发现，先来简单回顾一下旧知识：衰老细胞清除剂（Senolytics）是什么？
Senolytics指的是一类选择性诱导衰老细胞凋亡的药物，它们的核心作用机制是：靶向衰老细胞的抗凋亡通路（SCAPs）。
具体来说，当机体决定清除体内的衰老细胞时，衰老细胞呢，也不甘鱼肉，而是通过激活多种信号通路，来帮助自己抵抗死亡。这些通路涉及凋亡调控蛋白BCL-2家族成员（如BCL-2、BCL-xL）、FOXO4/p53通路和PI3K/AKT通路等等。
图注：衰老细胞通过各种通路抵抗自身凋亡的“命运”（实心箭头：促进或激活；带头横线：抑制或阻断）[2]
Senolytics，就以抑制衰老细胞这些抗凋亡通路而“发家”，它们能恢复衰老细胞对凋亡的敏感性，从而使其乖乖就范。具体药物代表有大家熟悉的槲皮素、达沙替尼等等……
图注：典型的Senolytics药物及其作用靶点
之所以清除衰老细胞，不止因其“占地方”，还因为它们会释放炎症因子、蛋白酶和各种信号分子（统称为SASP），往往诱发慢性炎症、组织功能衰退等麻烦。Senolytics通过清除衰老细胞这一SASP的源头，来减少炎症并改善组织的微环境！
图注：衰老相关分泌表型SASP因子的影响（有利有弊，利处是短暂而局部的，危害是慢性且系统性的）[3]
清除老化细胞，改善组织环境，减少炎症和改善免疫，从而延缓衰老。长久以来，这是Senolytics进攻衰老的主旋律。
BI01，打开了新世界的大门
直到，新型药物BI01的使用，解锁了Senolytics更多的抗衰潜能。
作为Senolytics中的一员，BI01原本被认为能通过干扰肿瘤抑制因子p53与MDM2蛋白的结合，解除MDM2对p53的抑制，激活细胞程序性死亡，从而诱导衰老细胞凋亡。
在本研究中，研究人员用氯化钡诱导了小鼠肌肉损伤后再生的过程（主要为了观察肌肉再生中的甲基化变化）。他们发现，与同龄对照组（肌肉未损伤）相比，那些已经很老（24-25个月）的小鼠，虽然年纪大了，但它们的肌肉组织在修复再生后，DNA甲基化年龄竟能减少多达68%！而使用BI01进一步增强了这种组织再生引起的甲基化年龄逆转的效果。
图注：实验方案（上）；不同DNA甲基化时钟测量结果（下）
深入研究发现，这背后竟是一场大规模DNA甲基化“开关”重置的结果。
具体来说，没有药物干预的老年小鼠的肌肉再生过程中，大约有1/4（8.7万个）的DNA甲基化位点发生了改变。其中，在基因“开头”的关键区域，有8798个“开关”被打开了（低甲基化，基因活跃），另外1032个“开关”被关闭了（高甲基化，基因沉默）。
图注：肌肉再生修复过程中，基因层面发生了DNA甲基化的重塑
相比而言，BI01干预的老年小鼠的肌肉再生过程中，也有相似数量（8.7万个）的甲基化位点发生了改变，但在关键区域，基因的“开关”被打开的数量更多（9046个），且是一些胶原蛋白（Col）家族基因、组蛋白去乙酰化酶（Hdac）家族基因和发育相关的基因（Hox）等。
图注：对照和药物处理的老年骨骼肌中关键基因家族（Col、Hdac等）的启动子区域甲基化情况
有趣的是，这些在BI01作用下变得活跃的基因，刚好是一群参与肌肉再生的主力军。如胶原蛋白家族的Col1a1基因，它编码的蛋白是肌肉中含量最多、对应激反应最敏感的胶原蛋白。BI01打开了它的“开关”，在组织学上表现为胶原蛋白更新变多了，重建变活跃了。
图注：用BI01清除衰老细胞后，组织学显示肌肉在重建胶原方面做得更好了（R-CHP染色技术专门捕捉正在重塑的胶原蛋白）
总结起来就是：肌肉的再生过程会改变基因的“开关”。这种改变在老年小鼠中最剧烈，尤其是药物BI01介入后。也就是说，衰老细胞清除药物能加强肌肉组织再生时DNA甲基化的重塑过程，使关键基因更容易“被激活”，从而让肌肉变年轻的过程更加顺利！
BI01：那么问题来了…
之前我们知道，衰老细胞清除剂（Senolytics）清除掉老细胞，然后使组织变得年轻化。现在又知道它还有促进DNA甲基化重塑的潜力，那么接下来的问题就有必要探讨一二：
在肌肉再生的过程中，BI01到底是清除衰老细胞后，改善了组织微环境，然后允许甲基化重编程呢？还是清除衰老细胞后，触发了甲基化重编程，从而改善了组织微环境？
从研究内容来看，目前的证据可能更倾向于第一种解释。
研究显示，在没有肌肉再生的条件下，单独给予BI01并没有改变甲基化时钟。这反映出BI01和甲基化重编程之间是需要一定条件才能触发的过程，而这个条件或许正是清除衰老细胞后正在年轻化的肌肉组织！
图注：在没有肌肉再生的条件下，单独给予BI01没有改变甲基化年龄
此外，众所周知，肌肉再生是由肌肉干细胞（即卫星细胞）驱动的。卫星细胞在肌肉损伤后会被激活，增殖，产生新的肌肉细胞，从而恢复肌纤维的结构完整性和功能。
在研究中，年轻肌肉在再生时能快速打开卫星细胞和代谢相关的“关键开关”，而老年肌肉中这些开关多数响应不佳（PS：并不代表卫星细胞功能完全丧失），这可能是老年肌肉再生速度慢、质量差的核心原因。
图注：年轻小鼠专属激活的卫星细胞调控基因，在老年小鼠中没有同样响应
那么问题又来了：老年肌肉再生中的大规模的DNA甲基化的积极改变还来自哪里？
事实上，老年肌肉再生可能涉及了多种细胞类型（终末分化的肌纤维、卫星细胞、肌肉纤维脂肪生成祖细胞FAPs等）的协同表观遗传调控，如：
老年肌肉再生后，多个Hdac基因在启动子区域出现了低甲基化，且在接受BI01的小鼠中更为显著和广泛。这些表观遗传变化可能部分来源于融合进肌纤维的卫星细胞所形成的终末分化肌核的表观重塑，也可能反映了再生过程中FAPs甲基化状态的改变，值得进一步探讨。
图注：干细胞分化图示（通常终末分化细胞如肌纤维的DNA甲基化图谱已经“封印”不再变化，研究则提示其在肌肉损伤再生过程及BI01作用下可能会发生表观遗传重塑！）
重点是，BI01通过清除衰老细胞，优化组织再生微环境，间接促进了肌肉再生的这种表观遗传重塑，从而与肌肉组织合力促成了表观遗传向年轻方向的重构！
无论年龄如何，肌肉严重损伤后也会出现具有衰老特征的细胞，但在老年组织中这些特征会在肌肉恢复后持续存在，并影响DNA的甲基化状态。这或许是衰老细胞清除剂参与后肌肉组织变得更为年轻的关键。
另外，研究也提示，衰老细胞清除剂类药物可能具备尚未充分认识的表观遗传调节潜力，这为后续研究Senolytics的多面作用提供了新的方向！
参考文献
[1] Chambers, T. L., Wells, J., Koopmans, P. J., Morena, F., Malik, Z. B., Greene, N. P., Filareto, A., Franti, M., Sini, P., Weinstabl, H., Brooke, R. T., Milčiūtė, M., Gordevičius, J., Horvath, S., Wen, Y., Dungan, C. M., & Murach, K. A. (2025). At the Nexus Between Epigenetics and Senescence: The Effects of Senolytic (BI01) Administration on DNA Methylation Clock Age and the Methylome in Aged and Regenerated Skeletal Muscle. Aging cell, e70068. Advance online publication.
[2] Wang, Y., Wang, Y., Yang, M., & Ma, X. (2021). Implication of cellular senescence in the progression of chronic kidney disease and the treatment potencies. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 135, 111191.
[3] Ohtani N. (2022). The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and regeneration, 42(1), 11.
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